Michael Collins được biết đến lần đầu tiên trong cuộc nổi dậy trong dịp lễ Phục sinh năm 1916. Vì có tài tổ chức và rất thông minh, ông được đánh giá rất cao trong tổ chức IRB, đến mức ông được giao nhiệm vụ cố vấn tài chính cho ông George Noble Plunkett (tức Bá tước Plunkett), cha đẻ của người tổ chức cuộc nổi dậy Lễ Phục sinh, Joseph Mary Plunkett, người mà sau này Collins sẽ trở thành tùy viên.

Khi cuộc nổi dậy bắt đầu vào ngày Thứ Hai lễ Phục sinh năm 1916, ông chiến đấu bên Patrick Pearse và những người khác tại Tổng cục Bưu điện Dublin. Cuộc nổi dậy (như đã được dự đoán) thất bại thảm hại về mặt quân sự. Trong khi nhiều người vui mừng rằng cuối cùng thì khởi nghĩa cũng đã nổ ra, vì tin vào lý thuyết của Pearse về sự "hy sinh máu" (nghĩa là cái chết của những người lãnh đạo cuộc nổi dậy sẽ thôi thúc những người khác), Collins kịch liệt đả kích cái mà ông cho là sự nghiệp dư, tính tài tử, cụ thể là việc chiếm những vị trí không thể phòng thủ được và rất nguy hiểm, như công viên St Stephen's Green, gần như không thể rút lui và rất khó để tiếp viện. (Trong cuộc chiến giành độc lập, ông tránh các chiến thuật khiến mình biến thành "bia đạn", tổ chức chiến sĩ của mình thành các "toán quân chớp nhoáng", hay "đội quân bay", tiến hành cuộc chiến tranh du kích chống lại quân Anh, tấn công chớp nhoáng và rút lui nhanh chóng, giảm thiểu thương vong và tăng tối đa hiệu quả).

Collins cũng như nhiều người tham gia nổi dậy khác bị bắt giữ, suýt nữa thì bị đem ra giá treo cổ, và cuối cùng bị giam ở nhà tù Frongoch. Tại đó, như những người cùng thời vẫn trông đợi, tài năng lãnh đạo của ông bắt đầu bộc lộ. Tới khi có cuộc Tổng ân xá, Collins đã trở thành một nhà lãnh đạo của Sinn Féin, một đảng Quốc gia Ireland mà chính quyền Anh và giới truyền thông Ireland nhầm tưởng là tổ chức cuộc nổi dậy. Đảng này nhanh chóng bị xâm nhập bởi những người sống sót sau cuộc nổi dậy, nên bị mang "tiếng xấu". Tới tháng 10 năm 1917, bằng tài năng và sự khéo léo của mình, Collins đã vươn lên hàng ngũ lãnh đạo của Sinn Féin và trưởng ban tổ chức Quân tình nguyện Ireland; với Éamon de Valera là chủ tịch của cả hai tổ chức này.

Nhiệm vụ đầu tiên mà Collins đảm nhiệm sau khi được thả là làm việc trong tổ chức Amalgamated National Aid Association, một tổ chức chuyên cứu trợ cô nhi, quả phụ, và những người thân sống nhờ vào những người hy sinh hoặc bị giam cầm trong cuộc nổi dậy. Trong khi làm nhiệm vụ đó, Collins thiết lập nhiều mối quan hệ mà về sau tỏ ra hết sức hữu ích. Tháng 2 năm 1917, Collins trở thành thành viên ban lãnh đạo Hội đồng tối cao IRB - Huynh đệ Cộng hòa Ireland, và không lâu sau đó, thư ký tổ chức.

Ngày 3 tháng 4 năm 1918, Collins bị bắt giữ tại Dublin vì một bài diễn thuyết tại hạt Longford. Collins đóng tiền tại ngoại rồi bỏ trốn. Trong suốt thời gian 3 năm sau đó, ông là người bị tầm nã gay gắt nhất trên toàn Ireland.